Morphine

La morphine est un alcaloïde de l'opium utilisé comme médicament contre la douleur. Découverte en 1804, sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand Friedrich Wilhelm Sertürner.



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Alcaloïde naturel de l'opium - Principe actif - Phénol - Alcool (chimie) - Dihydrofurane - Pipéridine

Morphine
Morphine
Morphine
Général
Nom IUPAC 7, 8-didéhydro-4, 5-époxy-17-méthylmorphinan-3, 6-diol
No CAS 57-27-2
No EINECS 200-320-2
Code ATC N02AA01
DrugBank DB00295
PubChem 5288826
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C17H19NO3  [Isomères]
Masse molaire 285, 3377 gmol-1
C 71, 56 %, H 6, 71 %, N 4, 91 %, O 16, 82 %,
pKa 7, 9
Propriétés physiques
T° fusion 195 à 200 °C
T° ébullition 254 °C
Masse volumique 1.31
Classe thérapeutique
Analgésique opioïdeStupéfiant
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Orale : ∼30 %
Sous-cutanée : ∼50 %
Liaison protéique 30 - 40 %
Métabolisme Hépatique (90 %)
Demi-vie d'élim. 2 à 3 heures
Excrétion Urinaire (90 %)
Biliaire (10 %)
Considérations thérapeutiques
Voie d'administration Orale, sous-cut., IV, IM,
péridurale, intrathécale
Grossesse Utilisable, dans
certaines conditions
Conduite automobile Dangereuse
Précautions Dépresseur respiratoire
Antidote Naloxone
Caractère psychotrope
Catégorie Stupéfiant
Mode de consommation Absorption, inhalation,
injection
Risque de dépendance Très élevé si usage
non-thérapeutique
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée dieu du sommeil et des rêves) est un alcaloïde de l'opium utilisé comme médicament contre la douleur (analgésique). Découverte en 1804, sa nature chimique et son usage pharmaceutique furent établis dans les années suivantes par l'Allemand Friedrich Wilhelm Sertürner. Son emploi comme drogue au début du XXe siècle posa de nombreux problèmes dus à la dépendance qu'elle induit. Aussi est-elle listée comme stupéfiant au niveau mondial.

Principal alcaloïde issu du pavot somnifère, la morphine est reconnue comme la référence à laquelle sont comparés l'ensemble des autres analgésiques en terme d'efficacité. Elle est le plus fréquemment utilisée sous la forme d'un sel, de sulfate ou de chlorhydrate, d'efficacités semblables. À ce jour, la morphine est le médicament analgésique le plus efficace pour soulager divers types de douleur physique.

Découverte

La morphine fut découverte simultanément en 1804 par Armand Seguin et Bernard Courtois, mais aussi par Charles Derosne, mais c'est à F. W. Sertürner, pharmacien de Hanovre, que revient le mérite (dans ses travaux publiés en 1805-1806 et 1817) d'avoir vu que la substance cristallisée isolée était un alcaloïde «alcali végétal». C'est le premier alcaloïde connu et Sertürner l'appelle aussitôt morphium car ses effets rappellent le dieu des songes de la Grèce antique, Morphée.

«L'année suivante, il fit partie des jeunes chimistes qu'Armand Séguin plaça dans le laboratoire qu'il venait d'ouvrir, pour travailler à l'avancement d'une science à laquelle il devait son immense fortune. Dans la répartition des travaux que Séguin voulait entreprendre, Courtois fut désigné pour l'étude de l'opium. Il se consacra avec dévouement à ces recherches et il parvint à isoler de l'opium un corps cristallisé, doué de réactions alcalines, et susceptible de se combiner avec les bases. Cependant, comme il obtenait cette substance par l'intermède de l'ammoniaque, il n'osa pas affirmer que celle-ci fût étrangère aux propriétés alcalines qu'il accusait. Plus hardi que lui, Serturner donna le nom d'alcali végétal à la substance cristalline que Courtois avait découverte, et il eut l'honneur de mettre la science sur une voie nouvelle, en révélant l'existence d'une série de corps, actuellement désignée sous le nom d'alcaloïdes. Le travail de Courtois donna lieu à un mémoire sur l'opium que Séguin lut à l'Institut, le 24 décembre 1804, et qui ne fut inséré que dix ans après, dans les annales de chimie. L'alcaloïde de l'opium y était si nettement indiqué, que Vauquelin n'hésita pas de réclamer en faveur de Séguin la priorité de sa découverte de la morphine, quand Serturner publia son travail (1816). Mais ce travail était réellement le fruit des habiles recherches de Courtois.»

— Paul-Antoine Cap, Études biographiques pour servir à l'histoire des sciences, 1857

Histoire[1]

La morphine (Codex 1818) et ses sels (Codex 1866) est l'analgésique par excellence des syndromes douloureux, aigus ou chroniques. Elle va rencontrer l'invention de la seringue hypodermique à aiguille creuse mise au point en 1850 par le médecin lyonnais Charles Pravaz. L'injection intraveineuse d'un principe actif d'une plante est réalisée pour la première fois dans l'histoire des sciences. La morphine fut ainsi le premier médicament réellement puissant et inaugura l'ère moderne de la pharmacologie et de la médecine. À partir de cette date, une utilisation massive de la morphine contre la douleur devient envisageable tant à l'hôpital que sur les champs de bataille.

C'est cet usage sous sa forme injectable sur les champs de bataille (guerre de Sécession aux États-Unis, guerre de Crimée en Russie, guerre austro-prussienne, guerre franco-allemande de 1870 en Europe... ) surtout pour les amputations qu'elle rend supportables qui va être à l'origine de ce qu'on nomma alors la «maladie du soldat» puis morphinisme et enfin morphinomanie. Les premières descriptions de morphinomanie apparaissent dès 1871 d'autant qu'elle est alors en vente libre dans de nombreuses préparations pharmaceutiques artisanales pour soigner les maux les plus divers. En 1877, le Dr Levinstein et le pharmacologue Louis Lewin introduisent la notion de manie issue de la psychiatrie, alors naissante, et décrivent pour la première fois ce qu'on appellera toxicomanie stigmatisant pour le grand public la morphine dans cette image péjorative. Son prix moins accessible que l'alcool en fait un produit en vogue dans l'aristocratie jusqu'au début du XXe siècle et nombre de personnages connus sont connus pour leur morphinomanie (Baudelaire, John Pemberton, Bela Lugosi, Hermann Göring, Otto von Bismarck, Alphonse Daudet, le général Boulanger... ).

Outre son usage comme antidouleur (analgésique), elle était utilisée aux États-Unis d'Amérique pour soigner toute une gamme d'affections mentales (alcoolisme, dépression, psychose maniaco-dépressive, hystérie, les mères en donnaient à leurs enfants pour les endormir, etc. ) jusqu'aux mesures prises par l'Opium Act en 1906 (qui prohibent la production, le commerce, la détention et l'usage des drogues d'opium et ses dérivés aux États-Unis). Et c'est à l'initiative des États-Unis que se tiendront les premières conventions mondiales sur les stupéfiants dont la Convention Mondiale de l'Opium qui réglemente particulièrement la morphine et sur laquelle se sont moulées la majorité des lois anti-drogue mondiale jusqu'à nos jours.

Ce n'est qu'en 1925 que sa structure moléculaire complexe est établie par le chimiste britannique Robert Robinson (1886-1975).

Au début des années 1950, on redécouvre les bienfaits de la morphine grâce au cocktail de Brompton, mais en le réservant pour apaiser les souffrances à la fin de la vie.

À partir de 1952, il est envisageable de synthétiser chimiquement la morphine ou ses dérivés. L'extraction de l'opium restera utilisée malgré tout du fait de son coût plus faible que la méthode industrielle. Néanmoins, la synthèse chimique donnera naissance à des composés chimiques de structure proche mais d'effets différents comme le levorphanol (puissant analgésique) ou le dextrorphane.

En France, Henri Laborit élabore un cocktail injectable associant opiacés et neuroleptiques qui fut utilisé au cours de la guerre d'Indochine pour favoriser le transfert des blessés vers l'arrière où on pouvait les opérer. Ce mélange fut précurseur de la neuroleptanalgésie.

À partir des années 1970, l'utilisation de la morphine augmenta du fait des infirmières, qui les plus à l'écoute de la douleur de leurs patients, réclamèrent une meilleure prise en charge de la douleur. Parallèlement, la recherche principale fit de grands progrès dans la compréhension du fonctionnement de la morphine.

En 1973, des chercheurs suédois et américains mettent en évidence, in vitro, l'existence de récepteurs spécifiques aux opioïdes au niveau du dispositif nerveux central.

En 1975, en Écosse, Hughes et Kosterlitz partent de l'hypothèse que la morphine "végétale" doit prendre la place sur les récepteurs de molécules endogènes. Ils découvriront ainsi les endomorphines, "morphines" naturellement produites par le corps humain, qu'ils nommeront enképhalines. Cette découverte ouvrira la voie à une grande variété d'autres qui permettront dans les années 1980 de mieux comprendre le fonctionnement de la douleur et de l'action de la morphine.

Dans les années 1980, on continua le progrès dans l'adaptation des doses aux besoins des patients et on découvrit de nouvelles voies d'administration (voie médullaire, voie cérébro-ventriculaire, voie intraveineuse ou sous-cutanée continue). On voit aussi apparaître les premiers comprimés ou gélules à action prolongée qui permettent au patient de ne prendre qu'une dose l'ensemble des 12 heures et retrouver ainsi une part de son autonomie. Des versions à une seule prise par jour apparaîtront dans les années 1990.

Mode d'action

Le mode d'action exact des opiacés reste inconnu. On considère que la morphine agit sur le dispositif nerveux central (dispositif limbique et hypothalamus) par saturation des récepteurs aux opiacés (nommés récepteurs Mu), impliqués dans le phénomène de vision de la douleur. L'action de la morphine sur les récepteurs opiacés dans le reste du corps est à l'origine des effets secondaires : constipation, dépression respiratoire, etc.

Formes pharmaceutiques

La morphine existe sous différentes formes selon l'usage ciblé :

La dose requise dépend de la voie d'administration, la morphine par voie orale subissant un premier passage hépatique, uniquement 30 % de la dose ingérée est utilisé par le corps. Il existe par conséquent des tableaux d'équivalence (pour l'adulte)  :

Voie orale Sous-cutanée Intraveineuse péridurale Intrathécale
1 mg/kg/j 0, 5 mg/kg/j 0, 3 mg/kg/j 0, 1 à 0, 05 mg/kg/j 0.02 à 0.005 mg/kg/j

Mode d'utilisation

La mise en route d'un traitement par morphine dépend de l'indication.

Effets indésirables

La morphine possède de nombreux effets secondaires dus à son mode de fonctionnement dont les plus habituels sont les troubles digestifs (la constipation, les nausées et vomissements). En cas d'administration de longue durée des troubles du dispositif nerveux central (somnolence, vertiges, stimulation excessive) peuvent apparaitre. Les nausées et les vomissements vont disparaître d'eux-mêmes mais la constipation doit être traitée. Il existe aussi des troubles cardio-respiratoires (hypotension, bradycardie, bradypnée, dyspnée, dépression respiratoire), troubles du comportement (euphorie, agressivité). Il y a cinq points à retenir pour les effets indésirables lors des traitements, il est indispensable de surveiller leurs apparitions : 1-Somnolence avec plus ou moins de troubles cognitifs. 2-Nausées et vomissements en particulier au début de l'administration. 3-Prurit (rare). 4-Rétention urinaire. 5-Bradypnée (lors de surdosage). 6- Dépression respiratoire (lors de surdosage).

Morphine et dépendance

Comme tout opiacé, la morphine provoque une dépendance physique et est susceptible de provoquer une dépendance psychologique dans certains contextes précis hors du contexte médical. Sa prescription engage la responsabilité des médecins puisque c'est un produit qui peut génèrer une toxicomanie ou faire l'objet d'un trafic illicite. Sous contrôle médical, la prescription stipule des prises à heure fixe et contrôlées qui permettent la prise avant la réapparition de la douleur afin d'éviter toute association entre médication et soulagement immédiat ainsi qu'un arrêt progressif permettant d'éviter le syndrome de sevrage. Afin d'éviter la naissance d'une dépendance psychologique le médecin ne devrait jamais prescrire la morphine "au besoin" mais à intervalles réguliers. La tolérance (le corps s'habitue au médicament et nécessite une augmentation de la dose pour obtenir le même effet thérapeutique) qui se développe est un phénomène normal et ne doit pas être vécu par le patient ou le médecin comme un signe d'une éventuelle toxicomanie, dans un cadre médical, la prescription de morphine n'entraîne de toxicomanie que dans 4 cas pour 10 000. Si la morphine est un produit qui posa de nombreux problèmes de toxicomanies au début du XXe siècle, surtout du fait qu'elle était principalement administrée sous forme injectable. Son usage détourné est , aujourd'hui, assez anecdotique ; elle n'est plus guère utilisée par les toxicomanes qu'en substitution empirique de l'héroïne. Elle peut exceptionnellement servir de traitement de substitution après l'échec du Subutex et de la Méthadone dans le traitement de l'héroïnomanie, même si cet usage ne correspond pas, en France, à son autorisation de mise sur le marché (AMM).

Surdosage (overdose) et toxicité

Dose létale de morphine chez différentes espèces
Espèces voie d'administration DL50 en mg/kg
Rat orale 170
intraveineuse 46
Souris orale 670
intraveineuse 200
Chien intraveineuse 316

Le surdosage de morphine est un événement grave dont les symptômes sont la naissance d'un état de somnolence, d'hypothermie et d'hypotension, et rapidement une dépression respiratoire (difficulté à respirer). Les cas les plus sévères peuvent mener au coma et au décès.

Le traitement commence en priorité par une ventilation assistée pour pallier la dépression respiratoire puis un lavage gastrique ou absorption de charbon actif pour éliminer le médicament non absorbé, quand une formulation à libération modifiée a été avalée.

Le traitement médicamenteux passe ensuite par l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs des opiacés, généralement de la naloxone, antidote spécifique de la dépression respiratoire par les opiacés. Le traitement commence à 0, 2 mg de naloxone par voie intraveineuse suivie par des administrations supplémentaires de 0, 1 mg l'ensemble des deux minutes.

Lors d'un surdosage massif, on administre de le naloxone à la dose de 0, 4-0, 8 mg par voie intraveineuse. Les effets de la naloxone sont d'une durée assez brève, une perfusion de naloxone peut être installée jusqu'à ce qu'une respiration spontanée revienne. La morphine peut persister dans le sang jusqu'à 24 heures après l'administration, et le traitement du surdosage de morphine est adapté en conséquence.

Le naloxone est administrée avec précaution chez les personnes ayant une dépendance physique à la morphine, une inversion brutale ou complète des effets des opiacés pouvant précipiter un syndrome de sevrage aigu.

La dose indispensable pour atteindre une toxicité par surdosage dépend de la présence d'un état douloureux ou non et de son intensité. Ainsi, des cas de patients traités pour des douleurs chroniques, avec du sulfate de morphine par voie orale, sont connus pour avoir pris plus de 3000 mg/jour sans ressentir d'effets toxiques. Néanmoins, les données disponibles suggèrent que la dose létale puisse être atteinte dés 60 mg de sulfate de morphine par voie orale pour une personne normale, sans état douloureux et ne recevant pas déjà de la morphine.

Chimie

La morphine est décrite dans les pharmacopées, entre autres la pharmacopée européenne qui en donne les techniques de caractérisation mais aussi les normes et les méthodes d'analyse pour son utilisation comme médicament.

Synthèse

Vue 3D de la molécule de morphine

Des méthodes de synthèse chimiques existent mais la production à partir du pavot reste la plus rentable. Les dérivés semi-synthétiques sont préparés à partir de la morphine extraite du pavot. Les dérivés synthétiques comme la méthadone ou la péthidine sont préparés complètement par synthèse chimique.

Industriellement la morphine peut être obtenue de deux façons :

à partir de pavot Œillette
On utilise la capsule égrenée et l'extrémité de la tige du pavot œillette (papaver somniferum nigrum) récolté "vert" pendant l'été. En France, la plante est cultivée principalement en Champagne-Ardenne. Les parties de la plante sont séchées, puis la morphine est extraite en milieu hydroalcoolique avec d'autre opiacés. Elle sera scindée par une précipitation sélective avant d'être purifiée.
à partir de l'opium 
L'opium est issu de pavots (papaver somniferum), cultivés en Inde, par évaporation du latex qui s'écoule d'incisions faites sur la capsule. La morphine (et d'autres alcaloïdes) est obtenue par extraction aqueuse acide depuis l'opium qui en contient environ 10 %. Elle est ensuite obtenue seule par une précipitation sélective.

Sulfate et chlorhydrate de morphine

La morphine est fréquemment utilisée sous forme de sel pour favoriser son utilisation et son absorption par l'organisme dans les formes non injectables.

Il existe deux sels, sulfate et chlorhydrate de morphine qui une fois dans le corps seront sous forme de morphine base.

Le sulfate de morphine est obtenu par réaction de la morphine en solution hydroalcoolique (eau + éthanol) avec de l'acide sulfurique dilué. Une réaction identique dans l'acide chlorhydrique est utilisée pour l'obtention du chlorhydrate de morphine.

Le sulfate à la particularité d'être un pentahydrate incluant deux molécules de morphine

DCI Sulfate de morphine Chlorhydrate de morphine
nom IUPAC Sulfate de di (7, 8-didéshydro-4, 5α-époxy-17-méthylmorphinane-3, 6α-diol) pentahydraté Chlorhydrate de 7, 8-didéshydro-4, 5α-époxy-17-méthylmorphinane-3, 6α-diol trihydraté
Formule brute C34H40N2O10S, 5H2O C17H20ClNO3, 3H2O
numéro CAS 6211-15-0 52-26-6
Masse molaire 759 g/mol 375, 8 g/mol
Aspect poudre cristalline blanche poudre cristalline blanche ou aiguilles incolores, ou masses cubiques
solubilité soluble dans l'eau, particulièrement peu soluble dans l'éthanol, quasiment insoluble dans le toluène soluble dans l'eau, particulièrement peu soluble dans l'éthanol, quasiment insoluble dans le toluène

source : Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, 12/2005 ; The Merck index', 13e édition

Impuretés

De par la complexité de la composition de l'opium et de la ressemblance des produits qui le compose, on retrouve toujours certains autres alcaloïdes dans la morphine qu'on considère comme des impuretés. Leur teneur dans la morphine est limitée à 1 % (0.2 % pour chaque impureté et 0, 4 % pour la pseudomorphine) [3] :

Législation

La morphine est inscrite au Tableau I de la convention unique sur les stupéfiants de 1961 et son usage est réglementé dans de nombreux pays. En Belgique et en France, la morphine et ses sels sont des stupéfiants. Par conséquent, la morphine est soumise à une réglementation spécifique pour la prescription (ordonnance spécifique limitée dans le temps - 4 semaines en France), la délivrance (le pharmacien doit la noter sur un cahier spécial), l'usage (seulement pour le malade) et la détention (reconnu comme une drogue).

Comme tout narcotique, la morphine est une substance dopante et , dans certains pays, il est interdit aux sportifs participant aux compétitions d'en utiliser.

Préjugés face à la morphine

La morphine administrée en fin de vie accélère la mort 
Quand qu'elle est administrée de façon appropriée la morphine n'accélère pas la mort du patient.
La morphine provoque des délires 
Les gens confondent fréquemment l'agonie et le délire, ainsi ils croient que ce dernier est causé par la morphine. Il est envisageable que la morphine soit à l'origine de confusions, cela se produit uniquement au début d'un traitement à base de morphine quand que le patient n'est pas encore habitué au produit ou que la dose prescrite est trop élevée.
La morphine cause une dépendance psychologique 
Quand la morphine est administrée de façon correcte le risque de dépendance psychologique est faible. Par contre la dépendance physique est quasi automatique, voir inévitable si la dose est élevée. Il ne faut pas confondre la dépendance physique et la dépendance psychologique. La dépendance physique est normale et attendue lors d'un traitement par opiacé. Les médecins ont un rôle à jouer afin d'éviter qu'une dépendance psychologique et/ou physique ne se développe, surtout en prescrivant la morphine à intervalles réguliers et non "au besoin" et en surveillant la disparition de ses effets en fin de traitement. Egalement en diminuant progressivement la dose lors de l'arrêt tout en veillant les réactions du patient pour détecter les signes de dépendance.
L'utilisation de la morphine devrait être réservée aux personnes en fin de vie 
Une personne qui souffre de douleur chronique a le droit d'être soulagée et la morphine étant un produit peu toxique, elle peut être administrée pendant de nombreuses années sans problème. La morphine est aussi utilisée pour soulager les douleurs des personnes gravement blessées. Priver quelqu'un d'un soulagement de sa douleur sous prétexte qu'elle devrait être réservée en fin de vie uniquement serait cruel et inhumain.

Termes apparentés

Références

  1. L'opium, la morphine et la douleur, Docteur Evelyne Pichard, Institut Gustave-Roussy
  2. ;specid=60254117&typedoc=R&ref=R0084958. htm Résumé des caractéristiques du produit, ZOMORPH L. P. 200 mg, gélule à libération prolongée, AFSSAPS, 09/11/2005
  3. Pharmacopée européenne 5.5, EDQM, 12/2005

Voir aussi


Opiacés

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La version présentée ici à été extraite depuis cette source le 04/12/2009.
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